• Perfil facial plano.

• Hendiduras palpebrales oblicuas.

• Manchas blancas en el iris del ojo.

• Epicanto: pliegue de piel en el ángulo interno del ojo.

• Puente nasal deprimido.

• Boca pequeña, con tendencia a permanecer abierta mostrando la lengua.

• Manos pequeñas con dedos cortos.

• Pliegue palmar único (similar a un simio).

• Pliegue nucal abundante (mediante su medición por ecografía se puede sospechar su diagnóstico antes del nacimiento).

• Cuello ancho y corto.

• Orejas de forma anormal.

• Separación entre el primer y segundo dedo del pie.

• Hipotonía muscular generalizada.

• Malformaciones congénitas: cardiopatías congénitas y malformaciones del tubo digestivo.
• Hernia umbilical (por diástasis o separación de los músculos rectos del abdomen).
• Dislocación de caderas.
• Luxación Atlantoaxoidea (entre la primera y segunda vértebra cervical).
• Retraso mental: el Síndrome de Down es una de sus principales causas. Puede ser leve, moderado o grave.
• Retraso en el crecimiento y desarrollo, generalmente tardan más en adquirir destrezas y habilidades.
• Temperamento agradable y tímido.
• Mayor riesgo de desarrollar leucemia aguda, diabetes, hipotiroidismo, apnea del sueño, convulsiones, trastornos autoinmunes, alteraciones visuales y auditivas.
• Mayor susceptibilidad a infecciones comunes debido a alteraciones del sistema inmunitario.
• Desarrollo de demencia (Alzheimer) en edades más tempranas.

Ninguno de estos signos o síntomas son constantes, existiendo gran variedad en la forma de presentación del síndrome. A su vez, muchas personas sanas pueden tener alguna de estas características sin necesariamente presentar Síndrome de Down.